Azur Lane kể về kẻ thù kỳ cục, mạnh mẽ được gọi là Siren đã bất ngờ xuất hiện từ biển. Để chiến đấu chống lại họ, một nhóm quân đội Azure Lane đã thành lập. Họ đã thành công trong việc ngăn chặn cuộc tấn công từ Siren trong một khoảnh khắc bằng cách sử dụng tàu chiến, những lý tưởng khác nhau từ những người hình thành nên nó đã thể hiện. Câu chuyện kể về những cô gái chiến đấu với những kẻ thù mạnh mẽ mà họ không bao giờ phải đối mặt trong khi đối phó với những rắc rối ở mỗi trại.

Câu chuyện trong tựa game được đặt trong một dòng thời gian vào những năm 2060. Hậu quả của một vụ tai nạn quân sự dẫn đến dịch bệnh lan rộng, cũng như việc chiến tranh hạt nhân nổ ra, đã khiến Trái Đất mất dân số ồ ạt, khiến phần lớn bề mặt không thể ở được và khiến các cường quốc vĩ đại một thời chỉ còn là cái bóng của họ trước đây. Android được sử dụng để lao động và chiến đấu đã trở thành một khía cạnh quan trọng của cuộc sống, với những android có thể tái tạo dễ dàng và dùng một lần được gọi là Búp bê chiến thuật (T-Dolls) được các công ty quân sự tư nhân sử dụng ở tiền tuyến của nhiều cuộc chiến tranh khốc liệt. Trong game, người chơi sẽ nhập vai một chỉ huy mới trong PMC, chỉ huy T-Dolls chiến đấu chống lại mối đe dọa AI mới.