Highschool of the Dead được thiết lập vào hiện tại, bắt đầu từ khi thế giới bị tấn công bởi một cơn đại dịch chết người có thể biến con người thành zombie, được mỹ từ hóa bởi các nhân vật chính là "bọn chúng". Câu chuyện kể về một nhóm học sinh cao trung, y tá của trường, và một cô gái trẻ khi họ chiến đấu để đến nơi an toàn thông qua các đường phố chết người của Nhật Bản trong một sự kiện thảm khốc trên toàn thế giới được biết đến như là "dịch". Khi họ cố gắng để tồn tại ngày tận thế xác sống, họ cũng phải đối mặt với những mối đe dọa của xã hội sụp đổ, trong hình thức của những người sống sót nguy hiểm và sự thối rữa về mặt đạo đức.

Sau khi thiếu niên Kurosaki Ichigo có được siêu năng lực từ tử thần bị thương Kuchiki Rukia, hai người họ cùng hợp lực để thu thập những linh hồn đã mất.