Từ rất lâu rồi, cậu bé Natsume Takashi đã phát hiện ra mình có khả năng nhìn thấy được các linh hồn, yêu quái - Một năng lực được kế thừa từ người bà quá cố Reiko của mình. Sau khi chết, Reiko đã truyền lại cho người cháu mình cuốn Hữu Nhân Sổ; đây là một cuốn sổ chứa những cái tên của các yêu quái mà Reiko đã thu thập để làm phục dịch cho bà. Hữu Nhân Sổ là một bảo vật trong thế giới linh hồn, chính vì điều này mà Takashi liên tục bị những hồn ma "ám". Dù Reiko là người lập khế ước và giam hãm các linh hồn, cháu của bà - Takashi lại là người hủy bỏ khế ước và thả tự do cho các linh hồn đến nhờ anh giúp đỡ. Nhưng có những yêu quái độc ác vẫn muốn giết anh bằng mọi giá để cướp cuốn sổ. Lúc này, Madara (hay còn được Natsume gọi là Nyanko-sensei) xuất hiện, ông trở thành vệ sĩ và là cố vấn của Natsume. Dù ông lúc nào cũng ra vẻ muốn chiếm Hữu Nhân Sổ, nhưng ông dần trở thành người bạn đồng hành thân thiết của Natsume Takashi.

Đô thị học viện, một thành phố nằm trong Nhật Bản, là một thành phố tiên phong về khoa học, với dân số khoảng 2.3 triệu và 3/4 trong số này là học sinh. Các học sinh của Đô thị học viện đa số đều sở hữu siêu năng lực được phân cấp từ Level 0 đến Level 5. Nhân vật chính Kamijou Touma được Đô thị học viện xếp vào Level 0, tức là hoàn toàn không có năng lực, thế nhưng bàn tay phải của cậu ta lại sở hữu một khả năng kỳ lạ là vô hiệu hóa tất cả các hiện tượng siêu nhiên trên thế giới, bao gồm cả siêu năng lực và ma thuật. Một ngày nọ, một cô bé sơ tên là Index đã xuất hiện tại ban công phòng của Touma. Cô bé là thư viện cấm thư của một Giáo Hội Anh Quốc chuyên sử dụng ma thuật, là phe đối địch với Đô thị học viện vốn lấy khoa học làm nền tảng.