Duyên Phận Trớ Trêu là câu chuyện tình éo le của cặp đôi diễn viên nổi tiếng vạn người mê Kluay và Pup. Họ được kết duyên một cách vô tình nhưng đầy duyên phận. Ban đầu, Kluay rất ghét Pup do cô bị người bạn ghen ăn tức ở gán ghép nhằm tạo scandal hạ tên tuổi Kluay. Dù đã cố gắng trốn tránh nhưng xe của Kluay lại vô tình hỏng giữa rừng khiến cô miễn cưỡng phải ở lại resort cùng Pup. Và ngay lập tức, hình ảnh cô và Pup qua đêm cùng một nơi đã nhanh chóng lan truyền trên mạng. Để cứu hình ảnh của Klauy trong mắt công chúng, Pup đã lên tiếng rằng anh sẽ cưới Kluay. Tình thế xoay chuyển, họ trở thành cặp đẹp đôi nhất nhì showbiz được vạn người ghen tỵ. Đến với nhau vì miễn cưỡng nhưng Kluay lại lỡ để cảm xúc nảy sinh với Pup từ lúc nào không hay.

Arisa (Nun-Woranuch Phiromphakdi) là một y tá xinh đẹp, một người phụ nữ từng nghĩ rằng cuộc đời cô may mắn như Lọ Lem sau khi kết hôn với bác sĩ Aek Phum (Beam-Kawee Tanchararak) – Một Bác sĩ sản khoa nhẹ nhàng và ấm áp, cho đến đêm kỷ niệm 10 năm của cặp đôi, bác sĩ Ek Phum quyết định ly hôn Arisa.Arisa đau khổ tận cùng, và còn đau hơn nữa khi biết người phụ nữ thay đổi bác sĩ Aek Phum là Kesirin (Pat-Naphapa Tantakun), chủ doanh nghiệp mỹ phẩm và chủ sở hữu của bệnh viện thẩm mỹ. Là một trong những người bạn cao cấp đã từng học điều dưỡng cùng nhau. Nhưng Arisa không đồng ý dễ dàng ly hôn. Bác sĩ Ek muốn được tự do sống với Kesin.