Phim mở đầu với những tự sự về cải lương, quá khứ của nhân vật Dũng "Thiên Lôi". Anh vốn sinh ra trong gia đình có truyền thống nhạc dân tộc nhưng do thời cuộc mà trở thành kẻ đòi nợ thuê. Mọi chuyện thay đổi kể từ khi Dũng gặp Linh Phụng - kép hát xem nghề diễn như hơi thở.

Câu chuyện bắt đầu với Hoàng, một Tay chơi “chất lầy” bảnh tỏn, thu nhập ngất ngưởng, sống cùng quy luật "không có đêm thứ 2" với bất kỳ cô nàng nào. Định mệnh ập đến khi chàng trai trong mơ của bao người đàn ông gặp gỡ Linh Đan. Dĩ nhiên, cả hai đã có mối tình chớp nhoáng và không hề có gì khác biệt với những cô gái trước đây, cho đến khi Hoàng phát hiện ra bạn gái mới của mình chưa đủ 18 tuổi. Từ đây, cả thế giới đào hoa của chàng "lầy gái" số một bất ngờ thu nhỏ lại trong lưới tình của cô học trò xinh đẹp tinh quái.

Bộ phim xoay quanh anh chàng phát thanh viên nổi tiếng, giàu có Sơn Huy. Cuộc sống viên mãn của anh bỗng dưng bị xáo trộn khi một cô gái trẻ đem theo cậu con trai nhỏ đến nhận anh là cha và ông ngoại. Giờ đây, Sơn Huy không chỉ có thêm con gái mà còn trở thành ông ngoại ở tuổi 30.

Chuyện phim Cà chớn, anh đừng đi xoay quanh Tuệ Nhi (Kiều Trinh) - một nữ sinh khoa sáng tác nhạc đang gặp khó khăn trong việc hoàn tất phần lời cho ca khúc mới sau khi chia tay mối tình đầu. Sau một tai nạn, cô gặp gỡ và làm quen chàng họa sĩ chuyên vẽ tranh chân dung ngoài phố có tên Hải Sơn (Xuân Phúc). Ấn tượng với khả năng thi ca của đối phương, Nhi bèn nhờ Sơn viết lời bài hát giúp mình. Sau khoảng thời gian gắn bó, họ chợt nhận ra đã yêu nhau lúc nào không hay. Song, đây cũng là lúc nhiều sóng gió ập tới, thách thức mối tình chớm nở của hai người trẻ.

Ngày Xưa Có Một Chuyện Tình xoay quanh câu chuyện tình bạn, tình yêu giữa hai chàng trai và một cô gái từ thuở ấu thơ cho đến khi trưởng thành, phải đối mặt với những thử thách của số phận. Trải dài trong 4 giai đoạn từ năm 1987 - 2000, ba người bạn cùng tuổi - Vinh, Miền, Phúc đã cùng yêu, cùng bỡ ngỡ bước vào đời, va vấp và vượt qua.