Joel (Jim Carrey) bàng hoàng nhận ra rằng ký ức của cô bạn gái Clementine (Kate Winslet) về tình yêu của 2 người đã bị xóa mờ trong tâm trí.Đau khổ và tuyệt vọng, Joel nhờ tiến sĩ Howard Mierzwiak (Tom Wilkinson) thực hiện việc xóa hình ảnh của Clementine ra khỏi trái tim anh. Nhưng trong khi thực hiện điều này, Joel lại cảm thấy vẫn còn yêu Clemetine. Thế là cuộc rượt đuổi tình yêu bắt đầu khiến Joel nhận ra rằng anh chưa bao giờ dứt bỏ được Clemetine ra khỏi trái tim mình...

Chú voi Horton tình cờ nghe thấy tiếng kêu cứu vọng ra từ một hạt bụi. Thật khó tin nhưng hạt bụi ấy là hành tinh của những người Who nhỏ bé. Họ đang gặp nguy hiểm và cầu Horton bảo vệ thành phố Who-ville của mình. Dù bị muông thú trong khu rừng Nool hết lời chế nhạo, chú vẫn quyết tâm nhận lời và bảo vệ những người bạn của mình tới cùng vì “con người là con người, dù họ nhỏ bé tới đâu”.

Một lần nữa hóa thân thành bà nội, đặc vụ FBI Malcolm Turner đi hoạt động ngầm để ngăn chặn một mối đe dọa với an ninh quốc gia.