Đã hai năm kể từ khi Peter Parker im lặng rời bỏ Mary Jane Watson, tình yêu vĩ đại của anh và quyết định tiếp tục đảm nhận trách nhiệm của mình với tư cách là Người Nhện. Peter phải đối mặt với những thử thách mới khi anh chiến đấu với món quà và lời nguyền về sức mạnh của mình bằng cách cân bằng hai danh tính: Người nhện siêu anh hùng khó nắm bắt và sinh viên đại học. Mối quan hệ với những người mà anh ấy trân trọng nhất hiện đang có nguy cơ bị phơi bày với sự xuất hiện của một nhân vật phản diện nhiều xúc tu mạnh mẽ Octopus, "Doc Ock. Sức hấp dẫn của cô đối với MJ ngày càng lớn khi cô chiến đấu với sự thôi thúc từ bỏ cuộc sống bí mật của mình và tuyên bố tình yêu của mình. Trong khi đó, MJ đã tiếp tục cuộc sống của mình. Cuộc sống của cô Mối quan hệ của Peter với người bạn thân nhất Harry Osborn đã bị phá vỡ bởi mối thù truyền kiếp của Harry chống lại Người Nhện, người mà anh ta chịu trách nhiệm cho cái chết của cha mình.

Bỗng chốc trở thành ngôi sao Hollywood những năm 1950, cô gái ngây thơ rơi vào lưới tình với chàng tài xế mơ mộng, nhưng lại bị ông chủ lập dị Howard Hughes cản trở.

Trong phần tiếp theo này, sau khi ra khỏi nhà tù SingSing, Paul Vitti lại bị đưa đến gặp bác sĩ Ben Sobe. Ông trùm mafia này cần có sự giúp đỡ của Sobel để có thể trở lại cuộc sống bình thường. Vì thế, bác sĩ Sobel giờ đây rơi vào thế tiến thoái lưỡng nan, cuộc sống của ông và gia đình thêm một lần nữa bị xáo trộn vì sự hiện diện thường trực của tên trùm mafia trong căn nhà của mình. Nhiệm vụ của ông là phải giúp tên trùm trở lại cuộc sống lương thiện càng nhanh càng tốt.