Đại mạc kỳ duyên lấy bối cảnh thời Tây Hán, triều đại Hán Vũ Đế xoay quanh cuộc sống và tình yêu của cô nàng Ngọc Cẩn (Lưu Thi Thi thể hiện). Khi còn nhỏ, Ngọc Cẩn được một bầy sói tha về nuôi dưỡng. Một lần, Ngọc Cẩn vô tình cứu được người đàn ông người Hán dưới trướng Thiền Vu Hung Nô Tây Vực. Từ đây, cô được ông nhận nuôi, cùng lớn lên với các vương tử Hung Nô. Khi Hung Nô xảy ra binh biến, Ngọc Cẩn bị bắt tới Trường An. Trên đường đi, cô gặp gỡ hai anh chàng với tính cách khá đối lập – Mạnh Cửu (Hồ Ca) hiền lành, nho nhã và Hoắc Khứ Bệnh (Bành Vu Yến) mạnh mẽ, kiêu hùng. Cũng từ đây, ba người bị cuốn vào vòng xoáy tình cảm, ân oán tình thù.