Trúng loại độc chết người trong nhiệm vụ cuối, một nữ sát thủ tàn nhẫn làm việc ở Tokyo chỉ có chưa đầy 24 giờ để tìm kẻ đã ra lệnh đầu độc rồi trả thù.

Không hài lòng với vũ khí của mình, tay súng huyền thoại Jigen Daisuke đến tìm thợ chế tạo súng giỏi nhất thế giới. Tại đây, anh gặp cô bé Oto và phát hiện ra những bí mật của cô. Khi Oto bị bắt cóc bởi một tổ chức bí mật, Jigen phải chạy đua với thời gian để giải cứu cô bé...

Resident Evil: Vendetta xoay quanh bộ ba Chris Redfield, Leon Scoot Kennedy và Rebecca Chambers có mặt ở thành phố New York để ngăn cản cuộc tấn công khủng bố sinh học đang bùng phát với zombie cũng như nhiều sinh vật đột biến quái dị hơn. Âm mưu phá hoại thành phố được thực hiện bởi nhân vật phản diện mang tên Glenn Arias.

Phim được miêu tả là trận chiến 1 vs 400 trong một bộ phim dài 77 phút chỉ với 1 shot duy nhất.